王恭虽然退兵，却并不甘心，因为他的矛头实际上是对着司马道子的。所以，王恭又积极联络荆州刺史殷仲湛和广州刺史桓玄，共同反对司马道子。殷仲湛原是谢玄的部下，很有名气；桓玄素有野心，又代表了桓氏家族的势力。二人都表示同意，王恭大喜。
公元398年，四名地方大员联合起兵，推举王恭为盟主，大军浩浩荡荡，向京师建康进发。面对大敌压境，司马道子不得不出兵抵御，他任命儿子司马元显为征讨都督，征调各地兵马，前去平定叛乱。
王恭当初成功逼杀了王国宝，如今联军又人多势众，他自恃才能和家族地位，认为无人能及，便趾高气扬起来。王恭手下有一个著名大将，叫刘牢之。刘牢之英勇过人，战功累累，是谢玄一手提拔起来的，当年深受谢玄器重。王恭却认为他不过是一介武夫，拿他当一般将领看待，刘牢之心中忿忿不平。
司马元显得知了这一情况，觉得有机可乘，便派人去策反刘牢之，许诺事成之后，将王恭职位授予他。刘牢之见利忘义，背叛了王恭。不料，司马元显策反刘牢之的消息，被王恭的参军何澹之探听到了，赶紧告诉了王恭。可是，因为何澹之平时与刘牢之不和，所以王恭并不完全相信，没有引起足够的重视和警惕。
王恭为了拉拢刘牢之，专门设宴款待他，当众拜其为兄，命他为先锋，把手下精兵都交给他统领。可是为时已晚，刘牢之已经投靠了朝廷。酒宴过后，刘牢之吃得饱饱的，嘴里喷着酒气，召集部队，下令攻击王恭。王恭军队不是对手，很快溃散，王恭也被抓获。
王恭被捕以后，被押往建康处斩。临受刑之前，王恭吟诵佛经，整理胡须鬓发，毫无惧色。王恭对监刑官说：“我王恭愚昧无知，过于相信他人，以致有今日败局。但我的内心，岂是不忠于国家社稷？百代之后，人们会明白的。”王恭实质上是个文人。
王恭一死，桓玄等人只得撤兵。后来，桓玄执政的时候，为王恭辩护申冤，追赠他为太保，谥号为“忠简”。
地方大员联合举兵造反，无疑是个重大事件，震动了全国。当时东晋一共只有十几个州，却有四五个州发生叛乱，这标志着东晋朝廷开始失去对地方的控制力，也预示着东晋正在走向灭亡。
地方刺史联合兴兵，使朝廷陷入混乱，而随后爆发的孙恩农民起义，更是动摇了东晋朝廷的统治基础，给了当权者致命一击。