司马昱的哥哥司马晞，喜好习武练兵，遭到桓温忌惮。桓温诬陷司马晞谋反，奏请处死，司马昱不肯。桓温再次上奏，语气严厉，非要杀了司马晞不可。
在朝堂上，司马昱温和地对桓温说：“爱卿，如果您觉得晋朝能够长久，就按朕说的去办；如果您认为晋朝大势已去，朕就把皇位让给您。您看怎么样？”简文帝语气平和，但说的话分量很重，绵里藏针。桓温听了，汗流色变，不敢再逼。
简文帝为了抗衡桓温势力，提拔重用谢安、王坦之等人。谢安、王坦之十分贤能，后来挫败桓温篡权图谋，挽救了东晋。
司马昱是有名的书法家，他的作品《庆赐帖》，被收录到《淳化阁帖》中。
简文帝任命桓温为丞相，让他留在京师辅政。可是，桓温觉得还是军权重要，坚辞不受，领兵驻扎在离京师不远的姑孰（今安徽当涂县境内），摇控朝廷。后来，简文帝再次征召桓温入京，并增加食邑万户，桓温始终不来。
简文帝当了八个月皇帝以后，身患重病，急诏桓温入朝，一天一夜连发四道诏令，桓温都推辞不去。至于桓温不入京师的原因，有多种说法。有学者说，桓温是怕简文帝对他下手。笔者认为，这是有道理的，毕竟简文帝不是等闲之辈，而且对桓温早有戒心，桓温只有领兵在外，才是最安全的。
简文帝见桓温不肯来，也没有办法，于是立十一岁的儿子司马矅为太子。简文帝有七个儿子，前五个全死了，只好让第六子司马矅接班。简文帝临终写下遗诏，让桓温摄政，效仿周公，并写道：“少子可辅者，辅之；如不可，君自取之。”
王坦之见了遗诏，很生气，认为这是给桓温篡权一个最有利的借口，于是将遗诏撕毁，劝简文帝另写了一份，删去了那句话，并且将“摄政”改为“辅政”。不久，简文帝病逝，终年五十三岁。
桓温原来以为，简文帝临死会把皇位禅让给他，至少也要让他摄政，而今大失所望，怨愤不已，因此，他既不接受“辅政”，也不入朝。
在简文帝死了四个月之后，桓温带兵入京了，一时间，流言四起，人心惶惶，都说桓温此次入朝，是要铲除王氏和谢氏势力，颠覆朝廷。谢安、王坦之率百官到城外迎接，拜于道侧，许多人惊慌失措。面对险境，谢安沉着机智，处置得当，再加上桓温入京后，很快就病倒了，桓温只得返回姑孰，前后在京只有十四天时间。
桓温在病重期间，仍然念念不忘加九锡之事，多次派人催促。谢安、王坦之知道桓温快不行了，故意拖延，直到桓温咽气，九锡之事还没有办妥。
桓温死后，谢氏家族兴起，东晋政权进入谢氏辅政时期。