公元1644年农历4月21日，李自成率军抵达山海关，向吴三桂发出逼降通牒。吴三桂恃着有清军撑腰，拒不投降。于是，李自成下令攻击，经过一天激战，攻破了山海关外围东罗、北翼二城。吴三桂只得把部队撤到山海关城内，凭坚据守。
当天夜里，清军铁骑就赶到了山海关，在离城二里处悄悄安营扎寨。第二天，李自成军队开始猛攻山海关城。山海关北靠角山，南傍渤海，城高墙厚，易守难攻。吴三桂在城头架设大炮，炸死了不少起义军将士。起义军不惧生死，奋力攻城，吴三桂军队也死伤惨重。
清军并没有立即出战，也没有暴露行踪。多尔衮登上欢喜岭的威远台，静静地当了一天的观众。他坐山观虎斗，要等到双方精疲力竭之时，再坐收渔翁之利。李自成对此毫无察觉，不知道一个凶猛的大敌，就潜伏在自己的身边。
4月23日，李自成继续攻城，下令今天一定要拿下山海关。吴三桂占据有利地形，给起义军造成重大伤亡。但起义军毕竟人多势众，吴三桂渐渐不支，眼看城破在即。
多尔衮见时机到了，一声令下，清军铁骑蜂拥而出，挥舞钢刀，嗷嗷乱叫，杀向起义军，一时间，万马奔腾，飞矢如蝗，马蹄声、号角声、喊杀声惊天动地。
起义军已经连战三天，疲惫不堪，又猝不及防，自然难以抵御。恰在这时，狂风骤起，飞沙走石，起义军大乱，失去招架之力，纷纷溃逃。清军铁骑一口气追杀四十多里，尸横遍野，血流成河。结果，李自成二十万大军溃散，数万将士阵亡。
李自成狼狈地逃回了北京，心中恼恨，下令将吴襄以及吴家老少三十八人全部斩杀。
清军轻松入关，大败起义军，随即直扑北京。起义军遭到重创，实力大减，军心浮动。李自成自知守不住北京，于4月29日匆忙登基称帝，第二天就率军撤往老巢西安。李自成占领北京，前后只有四十二天。
李自成撤退了，清军却不肯罢休。当时明朝已经灭亡，清军便把李自成当成主要对手。清军一面稳固北京城，作为立足之地；一面打着为崇祯皇帝报仇的旗号，追杀起义军。
吴三桂报仇心切，充当先锋，紧紧咬住起义军不放。起义军撤退仓促，准备不足，又跑不过清军骑兵，战斗力也比清军差，因而处处被动挨打。经过保定之战、定州之战、平阳之战，起义军遭受了重大损失，河北、山西也落到了清军的手里。
李自成一路败退，好不容易逃回西安，已经今非昔比了，兵力下降至五十万，而且将士们畏惧清兵，斗志锐减。李自成在陕西、河南一带与清军作战一年，败多胜少，西安最终被清军占领了。
公元1645年，李自成被迫率军向南方撤退，清军继续追击，在襄阳、九江等地连胜十三仗，起义军减少至三十万人。
这年五月，李自成率一部分军队到达湖北通山县九宫山，遭到当地武装袭击，不幸牺牲，享年四十岁。关于李自成的生死和下落，有着许多传说。
清军在追杀李自成起义军的过程中，相继占领了京津、河北、山西、陕西、河南、山东等地，夺取了中原地区。而在南方，明朝残余势力成立了南明政权，延续明朝国号。张献忠占据着四川，建立了割据政权。耐人寻味的是，推翻明朝的李自成起义军，其余部反过来又与南明政权合作，共同抗清。
清军占领了北京和中原地区，但南方的抗清势力还很强大，清朝要想一统天下，还有一段很长的路要走。