公元1366年，朱元璋公开发布檄文，大军南下，准备消灭张士诚。在出征之前，朱元璋召集众将，研究作战方案。许多人都主张直捣苏州，认为只要拿下苏州，张士诚势力就会土崩瓦解。朱元璋当即表态，说：“好！我们就长驱直入，首先端了张贼的老窝。”
会议结束以后，朱元璋却把徐达、常遇春、李文忠、华云龙等亲信将领留下，对他们说：“苏州城池坚固，短时间很难攻破，如果周围之敌来增援，我军会腹背受敌，那就被动了。所以，不能先去打苏州，而应该首先攻打湖州、杭州等地，占领周围地区，最后再夺取苏州。这是比较稳妥的万全之策。”
徐达等人认为此计甚好，但都感到疑惑，在刚才的会议上，朱元璋为什么不说此计，而是赞同攻取苏州呢？
朱元璋狡黠地一笑，说：“我军降将甚多，谁敢保证没有吃里扒外的，这叫兵不厌诈”。众将心里十分佩服。
果然，张士诚得到了朱元璋兵犯苏州的消息，立即做了相应部署，加固城防，调兵遣将，把周围兵将调来了不少。
徐达率二十万大军南下，并没有直扑苏州，而是分兵攻打苏州周围的城池。李文忠率军攻打杭州，华云龙领兵包围嘉兴，徐达、常遇春率主力直取湖州。
杭州等地防备松懈，没过几天，就全部陷落了。《明史》记载说，李文忠率军进入杭州城，令将士们露宿街头，不得进入民宅，下发军令说：“擅入民居者死”。有一名士兵到百姓家中借用炊锅，被李文忠下令斩首示众。
张士诚见朱元璋军队并不来苏州，而是攻打苏州周围地方，如梦初醒，亲率军队前去救援。徐达早有准备，筑起十处堡垒，断了敌军粮道。张士诚军队粮绝，军心大乱，徐达趁机猛攻，敌军死伤惨重，有六万多人投降。张士诚带领残兵败将逃回苏州，只得做固守的打算。
徐达率军经过数月战斗，将苏州周围的城池全部攻克，只剩下苏州一座孤城了。张士诚的著名大将吕珍、李伯升等人，见大势已去，都投降了朱元璋。
公元1367年1月，徐达率军包围了苏州。徐达按照朱元璋的指示，并不急于攻城，以免伤亡过重，而是在苏州城外筑起高墙，准备进行长期围困。
朱元璋写信劝降，被张士诚拒绝。李伯升与张士诚一同起义，关系密切，也派人进城劝说。可张士诚铁了心，宁死不降。
张士诚知道，守在苏州城内，早晚是死路一条，于是多次组织突围，却均未成功。徐达防守严密，又筑有高墙，根本冲不出去。张士诚成了瓮中之鳖。
到了九月，城中粮尽，战马也吃光了，将士们只得捉老鼠、剥树皮充饥。张士诚仍然不肯投降。
徐达发动总攻，百炮齐发，张士信在城头督战，被炮火炸死，连头都炸没了。大炮轰倒城墙，徐达挥军入城。张士诚企图组织巷战，可士兵们都四散逃走了。
张士诚仓皇逃回府第，夫人刘氏等家眷已经举火自焚了。张士诚万念俱灰，于是悬梁自尽，不料没有死成，被人救下，当了俘虏。
徐达命人将张士诚押送到南京。张士诚一路上不吃不喝，不说一句话，也不睁眼睛。到了南京之后，张士诚乘人不备，夜里再次上吊自杀，时年四十七岁。
朱元璋消灭了陈友谅、张士诚两个大敌，剩下的割据武装就不足为虑了。下一步，朱元璋就要平定江南，建立大明王朝了。