朱文正的军队不是很多，与陈军兵力悬殊，但朱文正沉着冷静，指挥有方，抵御住了陈军的大举进攻。南昌保卫战十分激烈，陈军潮水般地发动猛烈，双方死伤惨重。朱文正采取城内筑墙的办法，陈军攻破一道城墙，里面又遇到一道墙，陈军连续攻城八十五天，始终不能占领城池。
朱文正为保卫南昌立下大功，战后因为对朱元璋的封赏不满，放纵部下强抢民女，犯了军纪，被免官拘禁。朱文正郁闷，得病死了。朱元璋十分难过，遂封他八岁的儿子为王。
朱元璋听说陈友谅大举反攻，南昌被围，命大将徐达镇守南京，自己亲率二十万大军前去支援。陈友谅得知朱元璋前来，撤除对南昌的包围，东出鄱阳湖迎战。陈友谅依仗船大，自己又习水战，决心在水中与朱元璋决战，于是爆发了著名的鄱阳湖大战。
陈友谅的船只庞大，又用铁链相连，排成巨阵，像泰山一般向朱元璋船队压来。朱元璋的船小，抵挡不住，对大船仰攻，又处于不利的位置，激战数日，损失不小。朱元璋坐的船被搁浅，十分危险，幸亏常遇春等人奋勇相救，朱元璋才逃脱了性命。
当时唯一的办法，是使用火攻，可湖面上风平浪静，无法举火。过了几天，忽然刮起了东北风，老天爷来帮忙了。朱元璋大喜，令各船举火，扑向敌军大船。廖永忠、俞通海带领七艘满载芦荻的小船，冲在最前边。陈友谅的大船躲避不及，大部分被烧毁。陈友谅吃了大亏。
朱元璋坐的船有个明显标记，桅杆是白色的。陈友谅晚上与众将商定，第二天集中全力攻打白桅船。不料，有人将这一消息泄了密，朱元璋下令，连夜将所有船的桅杆都漆成了白色。陈友谅傻了眼，计划落空。
经过一段时间的水战，朱元璋军队摸索出经验，利用船小灵活的优势，使用投石机等武器，杀伤了大量敌人，连陈友谅的弟弟陈友仁也被打死了。陈友谅的左金吾将军和右金吾将军，见情况不妙，都率部投降了朱元璋。
陈友谅见难以取胜，心生退意，可李文忠已经事先扼住了湖口，截断了他的退路。陈军有的将领建议，焚船登陆，从陆地突围。陈友谅舍不得大船，没有同意。
又坚持一个月之后，陈友谅军中粮食渐尽，面临断粮绝境。陈友谅无奈，只得不惜代价，冒死突围。朱元璋军队炮石俱下，万箭齐发，陈军伤亡惨重。
陈友谅拼死冲出湖口，谁知朱元璋早有防备，在上游也部署了军队，进行拦截，后边战船又尾追而至，双方在泾江口大战。陈军且战且退，但激战一天，仍然不能摆脱朱元璋军队的围攻。
陈友谅心中焦急，从船中伸出头来，观察敌情，指挥战斗。不料，一箭飞来，正中头部。飞箭力度很大，贯穿头颅，陈友谅顿时毙命，时年四十四岁。
陈友谅一死，军心大乱，斗志全无，太子陈善儿被活捉，大批将士投降。陈军大将张定边，奋力保护着陈友谅的次子陈理，载上陈友谅的尸体，带着残兵败将逃回了武昌。
张定边是陈友谅手下第一猛将，回到武昌以后，立陈理为皇帝，陈理只有十三岁。
朱元璋的将领们纷纷要求，乘胜攻打武昌，朱元璋却说：“这个时候攻打武昌，张定边必定会拼死抵抗，伤亡肯定很大。陈军已是秋后的蚂蚱，蹦跶不了几天了。咱们明年再来攻打，可以不战而胜。”
第二年，朱元璋率军再次西征，包围了武昌。城内果然人心惶惶，都愿意投降。张定边本来想死战，但见人心已经散了，大势已去，只得与陈理献城投降。
陈理被封为归德侯，迁居高丽，活了五十八岁。
朱元璋觉得张定边忠勇，想招降他。张定边却坚决不从，遁入空门，削发为僧，不问世事，活到一百岁。
朱元璋消灭了陈友谅，下一步就要对付张士诚了。