士听说巴比伦人又造反了，非常气愤。亲点大军前去征讨。这次由于巴比伦人有了充分的准备，又由于巴比伦城高河深，城内粮食储备充足，波斯大军在围城一年零七个月后，仍不能将其攻下。这让大流士非常忧虑。这时，一个叫佐披洛司的贵族为大流士献上一计。他首先割掉自己的鼻子和耳朵来见大流士，向他说出了自己的计策。大流士听后很是赞许，决定依他的计策而行。
佐披洛司将自己扮成一个对大流士很是不满的人，来到巴比伦城下，说有重要情报要告知巴比伦人。守城士兵将他带到了巴比伦王那里去。佐披洛司对巴比伦王说，由于不满大流士继续围攻巴比伦城，他曾劝说大流士班师回朝。但大流士非但不听，还将他的鼻子和耳朵割去。他非常仇恨大流士，并且熟知波斯军队的情况，愿意率领巴比伦军队打败波斯人。
巴比伦王起初对佐披洛司并不相信，但见他的鼻子和耳朵真的被割去了，又半信半疑。于是，他决定考验一下佐披洛司。他让佐披洛司率一支巴比伦军队去进攻波斯人。佐披洛司很会用兵，第一次就杀死了1000多名波斯士兵。过了几天，巴比伦王又让佐披洛司率一队巴比伦军队进攻波斯人，这次，杀死的波斯人的数量达到了2000多人。这次彻底打消了巴比伦王对佐披洛司的怀疑，于是，第三次让佐披洛司率军前去攻打波斯人，结果杀死波斯人的数量上升到了4000多人。巴比伦王彻底相信佐披洛司了，让他负责守卫第二个城门。过了一段时间，大流士率军队前来攻城，佐披洛司打开了他负责守卫的城门。巴比伦城就这样被攻破了。
破城池后为防巴比伦人再次造反，大流士命将巴比伦城的护城河填平，城墙挖掉。大流士还大开杀戒，杀掉数千起义者。为从种族上清洗掉巴比伦人，大流士下令调集其他民族数万名妇女来巴比伦，作为这些战败者的妻子。从此纯粹血统的巴比伦人消失了，巴比伦人的民族自豪感也随之消失了。作为人类四大文明古国创立者之一的巴比伦人不复存在。
对波斯人的统治反抗最激烈的还得说是米底人。这个昔日波斯人的统治者，怎能心甘情愿地接受昨日的奴仆的统治？况且高墨塔的篡权，米底人已经看到了重造昨日辉煌的曙光。但是波斯人的一场政变，又打破了米底人的这一个幻想，这怎能让米底人保持沉默呢！
领导米底人起义的是弗拉欧尔铁斯，他自称是米底前国王阿克撒列斯的宗亲。弗拉欧尔铁斯振臂一呼，积聚在米底人心里多年的怒火像火山一样爆发出来，人们揭竿而起，纷纷加入弗拉欧尔铁斯的义军。就连负责保卫波斯国王王宫的米底士兵也反戈一击，倒向了弗拉欧尔铁斯，这着实让大流士出了一身冷汗。
由于忙于进行巴比伦战争，大流士先后派遣几路大军前往米底镇压起义，但都不能取得决定性胜利。于是大流士决定御驾亲征，双方军队在米底的昆鲁什镇进行了一场会战。大流士充分发挥他的军事天才，指挥波斯军队打败了弗拉欧尔铁斯的米底军。弗拉欧尔铁斯战败率少数兵力退守拉加，大流士命军队穷追不舍，最后将弗拉欧尔铁斯擒获。为了震慑米底人，让他们不要再起来反抗，大流士对弗拉欧尔铁斯进行了极刑――将一个木棍从他的肛门插入其上半身，将其竖起，悬尸示众。
平定米底起义后，大流士又派军队将支持米底人的亚美尼亚、撒迦尔提亚、帕尔提亚和赫卡尼亚等地的起义镇压下去。