后来，周处入仕做官，他勤政爱民，官声颇佳，逐渐升任新平太守。周处施行仁政，以德服人，对戎狄安抚讲和，使叛乱的羌人归附，被人们传为美谈。周处转任广汉太守，当时郡内有很多积案，有的过了三十年还未判决。周处到任后，评考曲直，依法处置，公平合理，将积案全部处理完毕，受到人们赞誉。
周处升迁为楚国内史，尚未到任，又被任命为散骑常侍，入朝为官。一般来讲，周处不必再去楚国到任了，周处却说：“古人辞大官而不辞小职”，于是先去楚国履职。楚地经历战乱，新老居户夹杂，风俗不一，周处用教义督促他们，又把荒野里的尸骸白骨掩埋安葬，然后，才去朝廷任职。
周处升迁为御史中丞，他为人正直，忠于职守，秉公办事，无论是宠臣，还是皇亲国戚，只要违法，他都纠察弹劾，不讲情面，为此得罪了不少达官显贵。梁王司马彤违法，周处严格按照法律条文做结论。司马彤是司马懿的第八子，很有权势，从此对周处怀恨在心。有人劝周处灵活一些，周处坦然地说：“我只是尽自己的职责而已。”
公元297年，氐人齐万年叛乱，梁王司马彤被任命为征西大将军，率军平叛。朝中有些权贵不怀好意，举荐周处，说：“周处是吴国名将的儿子，忠烈果敢刚毅，可以随军出征。”朝廷同意了。其实，周处已经六十二岁了，又是文官，完全可以不上战场。有的大臣看不下去，悄悄对周处说：“您有老母，可以凭这个理由推辞。”周处说：“自古忠孝不能两全，今天是我报效国家的时候，怎么能推辞呢？”
中书令陈准为人正直，他知道司马彤一定会挟私报复，上奏说：“梁王与周处有隙，应下诏让孟观带一万精兵做先锋，不然的话，梁王会让周处当先锋，那周处必定会战死。”当时的皇帝，是傻子司马衷，掌权的是皇后贾南风。贾南风宠信司马彤，所以根本不予理睬。
果然，司马彤命周处为先锋，只给了他五千老弱士兵，而且没有后援。当时，齐万年的叛军，有七万之多。周处知道司马彤陷害自己，悲愤地说：“我死了不要紧，但如果打了败仗，那是国家的耻辱。”
司马彤杀气腾腾地下达军令，命周处即刻向叛军进攻。当时周处的军队尚未吃饭，周处想让士兵们吃饱了肚子再出战。司马彤不同意，逼他立刻进攻。周处知道此去必死无疑，含恨赋诗道：“去去世事已，策马观西戎。藜藿甘梁黍，期之克令终。”说完，一马当先，带头冲入敌阵。
周处抱定了必死决心，身先士卒，奋力拼杀，士兵们受其影响，勇气大增，与叛军展开生死拼杀，从早晨战到日暮，一刻也没有停歇，杀敌万余人，最后，弓箭用完了，士兵们也所剩无几。部下劝周处突围撤退，周处大声说：“做为大臣，以身殉国，无尚光荣，为什么要撤退呢？”说着，继续拼死力战，直至流尽最后一滴血。
就在不远处，司马彤率领数万大军，眼睁睁地看着周处和五千士兵浴血奋战，全军覆没，却无动于衷，这是多么的冷血和自私！事后，司马彤也没有受到朝廷追究，这是多么昏庸无道的朝廷啊！