公元279年11月，司马炎调集了二十万大军，水陆齐进，兵分六路，大举进攻东吴。杜预被任命为西线总指挥，负责攻占江陵和荆州地区，并负责调遣从益州顺江而下的水军。
杜预早已做好了各项准备，朝廷命令一下，他立即指挥军队，包围了江陵。江陵是东吴重镇，城防坚固，易守难攻。杜预并不急于攻城，而是按照事前谋划好的计策，对江陵围而不打，只是切断它与外部的联系，然后，分兵向西进攻，扫平江陵外围，夺取沿江城池，以确保益州水军东进能够畅通无阻。
在扫清江陵外围之后，杜预回过头来，集中力量攻打江陵。江陵的守敌，早已人心惶惶，兵无斗志，杜预没费多大力气，就攻破了城池。紧接着，大军席卷荆州，连战连捷，很快占领了整个荆州地区。
由于连续作战，士兵们十分疲劳，杜预鼓励将士们说：“我们连打胜仗，士气旺盛，而敌人闻风丧胆，正是一鼓作气、全歼敌人的好机会。敌人比我们更疲劳，不能给他们喘息的机会。”将士们听了，都觉得杜预说得有道理，斗志更加高昂。
于是，杜预兵分两路，一路向东，配合其他晋军进攻东吴都城建康；一路向南，长驱直入，攻占了广州、交州广大地区。在灭吴战争中，杜预功绩卓著，共斩杀、俘虏东吴都督、监军一类的高级官员十四人，郡守一类的官员一百二十人，夺取的土地也最多。
据《晋书》记载，杜预虽被称为军事家，但却是个文弱书生，他不会武艺，不会骑马，不会射箭，更不能上阵杀敌。但他胸有谋略，善于用兵，常常出其不意，每战必胜。所以，东吴士兵对他又怕又恨。杜预有大脖子病，吴人就给狗脖子上戴个水瓢，看见长包的树，写上“杜预颈”，然后砍掉，借以发泄对杜预的仇恨。
杜预心胸宽广，有大将风度。益州的水军，在荆州地区归他指挥，可水军统领，是七十多岁的老将王濬。杜预对王濬十分尊重，对水军作战并不过多干预，让王濬有充分的自主权，并为水军东进扫清了一切障碍，创造了良好条件。
杜预还建议王濬，尽量减少与敌军纠缠，争取时间，直捣建康，建立旷世之功。王濬对杜预十分感激，心悦诚服。王濬水军到达长江下游的时候，待遇就截然不同了。
另一路晋军统帅王浑，怕王濬首先攻入建康，夺了头功，便对他百般刁难。王濬排除了王浑的干扰，一举攻占了建康。王濬立下大功，王浑忌妒，仍然攻击陷害他。相比之下，杜预的人品比王浑高尚得多，因而受到人们称赞。
由于杜预谋划周密，准备充分，晋军不到四个月时间，就占领了吴国全境，东吴皇帝孙皓投降，天下归于统一。
战后，杜预因功被封为当阳侯，其子也被封为亭侯。公元285年，杜预病逝，终年六十三岁。
在伐吴战争中，同样做出重大贡献的，是水军统领王濬。